何川
1Nature:m6A通过YTHDF 1促进海马（mǎ）依赖性学（xué）习和记忆
N6-甲基腺苷（gān）(m6A)是哺乳动物信使RNA上（shàng）最普遍的内部RNA修饰，通过m6A特异性（xìng）结合蛋白调（diào）控（kòng）修饰转录的目的和功能。在神经系统中，m6A数（shù）量丰富，功能多（duō）样（yàng）。在之前的研究中人们得知，m6A标（biāo）记不同（tóng）生理过程中协调降解的mRNAs组（zǔ），但是，在（zài）体内m 6A和mRNA翻译的相关性仍然是未知的。
本（běn）文中，研究人员发现，通（tōng）过结合（hé）蛋白（bái）YTHDF 1，m6A促（cù）进成年小鼠海马体神（shén）经（jīng）元刺激反（fǎn）应的转录的（de）蛋白翻译，从而促进学习和记（jì）忆（yì）。敲除Ythdf 1基因的（de）小鼠（shǔ）显示学习和记忆缺陷以及海马突（tū）触（chù）传递受损。YTHDF 1在成年Ythdf 1-敲除小鼠海马（mǎ）体中的再表（biǎo）达，可以修复行为和突触缺陷，而海马（mǎ）体上特异性精确敲除Ythdf 1或METTL 3（其编码了m6A甲（jiǎ）基（jī）转（zhuǎn）移酶（méi）复（fù）合（hé）物中的催化组分）则重现为海马体缺乏症。海马体上mRNAs的YTHDF 1结（jié）合（hé）位（wèi）点和（hé）m6A 结合位点确定了关键的神经（jīng）元基因。新生蛋白标记和海马体神经元系（xì）绳（shéng）报告试验（yàn）表明，YTHDF 1以神经元刺激依赖（lài）的方式（shì）促进蛋白质合（hé）成。总之，YTHDF 1有（yǒu）助于翻译m6A-甲（jiǎ）基化神经元（yuán）mRNAs对神经元刺（cì）激的反应（yīng），这（zhè）一过程（chéng）有助于学习和记忆（yì）。
高表达YTHDF1(AAV-YTHDF 1)和（hé）对（duì）照(AAV-对照)的AAV结（jié）构示意图。
研究证明（míng），YTHDF 1的缺（quē）失损害了海马体突触的基础传递和LTP。YTHDF 1的（de）存在可以加速新的蛋白质合成，这是（shì）突触可塑性和（hé）记忆（yì）形成的长期（qī）变化所必需的；Ythdf 1-KO小鼠，刺激依赖的蛋白质合成减弱，导（dǎo）致突触强化效率较（jiào）低，达到（dào）记忆形成阈值的可能性较低。m6A对（duì）翻译的（de）促进作用可能（néng）是通过（guò）刺激诱导，如（rú）文中对YTHDF 1的（de）作用（yòng），这可能代表RNA甲基（jī）化依赖的翻译调节的一个重要方面。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1
2Cell Research:A dynamic N6-methyladenosinemethylome regulates intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinaseinhibitors
白血病（bìng）是一种侵（qīn）袭性（xìng）恶性肿瘤，通常与激活受体酪氨酸激（jī）酶（RTKs）突变（biàn）有关，包括BCR / ABL，KIT和FLT3等。许多（duō）针对这些突变的酪（lào）氨酸激酶抑制（zhì）剂（TKIs）已进入临床，但迅速获得对TKIs的抵抗是（shì）成功治疗白血病的主要障碍（ài）。最常被引（yǐn）用的机制是获（huò）得性药（yào）物抗性突变，其（qí）损害药物结合或（huò）绕过（guò）抑制的RTK信号传导。然而，这不足以揭示（shì）药（yào）物暴（bào）露后TKI耐药性的出现相（xiàng）对迅速的情况。在“药物假期”之后，抗（kàng）性表（biǎo）型是可逆的。许多具（jù）有抗性的（de）患者也仅（jǐn）表（biǎo）达天（tiān）然激酶（例如，BCR / ABL）或已（yǐ）经激活平行途径，涉及癌基因的过度简化（例如（rú），BCL-2，BCL-6，AXL和MET）。
事实上，最近的研究（jiū）结果已（yǐ）经将获得性TKI耐（nài）药性与肿（zhǒng）瘤内的细胞异质（zhì）性和表观基因组（zǔ）构型的（de）动（dòng）态变异联（lián）系起来。据推测，异质性肿瘤细胞群中不同的（de）表（biǎo）观遗（yí）传模式可以在细胞（bāo）命运（yùn）决定基因的表达（dá）中产生多样性。通（tōng）过药物选择可以迅速发展。然（rán）而，TKI抗性中关键表（biǎo）观遗传事件的描述（shù）远（yuǎn）未完成。
N6-甲基腺（xiàn）苷（m6A）是哺乳（rǔ）动（dòng）物mRNA最常见的上皮转录组修饰（shì）.14,15,16它由（yóu）甲基转移酶复合物（如METTL3-METTL14）安装，可被去甲基化酶清除（如FTO和ALKBH5）。虽（suī）然任（rèn）何特定（dìng）m6A残基的确（què）切（qiē）作用尚（shàng）不清楚，但21个丰富的证（zhèng）据（jù）支持m6A甲（jiǎ）基化，一（yī）般（bān）来说（shuō），严格调节mRNA稳定性，剪接（jiē）和（hé）/或蛋白质翻译，从而影响（xiǎng）基因表（biǎo）达。一致（zhì）地，沉默m6A甲基（jī）转移酶（例如，IME4，METTL3的酵母直向（xiàng）同（tóng）源物）或FTO的敲低改（gǎi）变m6A丰度，重新建（jiàn）模（mó）基因表达谱和（hé）/或转录物的可变（biàn）剪接模式。
尽管最近关于（yú）角色的工作m6A在各种（zhǒng）生（shēng）物学过程中的作（zuò）用，m6A甲基化是否（fǒu）以及如（rú）何调（diào）节TKI选择下的细胞命运决定仍然未知。我们假设，暴露于TKI后，m6A甲基化的可逆性质使得携带m6A位点的一组（zǔ）增（zēng）殖（zhí）/抗凋亡（wáng）癌基因上调，从而帮助细胞亚群逃避TKI介（jiè）导的杀伤。为了测试这一点，我们模拟并表征了不同白血病（bìng）模型中的TKI抗性，并直（zhí）接在白血病（bìng）细胞的转录组中定位m6A。我们的研究结果表明，内在和诱导型FTO-m6A轴作为表征白血（xuè）病细胞异质性的新标记，以及白血病细胞产生TKI抗性表型的广泛防御机制。我们的（de）发现确定了针对FTO-m6A轴预防/根除获得（dé）性TKI耐药性的可行性（xìng）。
研究人员的研究结果（guǒ）显示在酪氨酸激酶（méi）抑（yì）制剂（TKI）治疗期间（jiān）开发抗性表型取决于白血病（bìng）细胞中（zhōng）FTO过表达导致的m6A减（jiǎn）少。这种失调的FTO-m6A轴预先存在于幼（yòu）稚细（xì）胞群中，这（zhè）些细胞群具有遗传（chuán）同质性，并且响应TKI处理是（shì）可诱（yòu）导/可（kě）逆的（de）。具有mRNAm6A低（dī）甲基化和FTO上（shàng）调的细胞在小鼠中表现出更高的TKI耐受性和更高的生（shēng）长速（sù）率。通过FTO失（shī）活的m6A甲基化的遗传或药（yào）理学恢复使（shǐ）得对TKI敏（mǐn）感的抗性细胞。
从机（jī）制上讲，FTO依赖性m6A去甲基化增强（qiáng）了携（xié）带m6A的增（zēng）殖/存活（huó）转录物的mRNA稳（wěn）定性，并随后导致蛋白（bái）质合成增加。我们（men）的研究（jiū）结果确定了（le）m6A甲基化在调节细胞命运决（jué）定中的（de）新功能（néng），并证明（míng）动（dòng）态m6A甲基化组是可逆TKI耐（nài）受（shòu）状（zhuàng）态的额外表观遗传驱动因（yīn）子，为癌症中的耐（nài）药性提供了机制（zhì）典（diǎn）型范例。
3Cell:m6A可以控（kòng）制哺乳动物的皮质神经元的发（fā）生
由Mett13 / Mett14甲基转移（yí）酶复合物（wù）催化产（chǎn）生的N6-甲基（jī）腺苷（gān）（m6A）是（shì）最普遍的mRNA内部修饰。 m6A是（shì）否调节哺乳（rǔ）动物的大脑发育是未知的（de）。在（zài）这里，我（wǒ）们显示胚胎小鼠脑中Mettl14敲除下，m6A缺失，延长了神经胶质细胞的细胞周（zhōu）期，并将皮质神经发生延伸到（dào）出生后阶段；通过（guò）Mettl3敲除，也（yě）得到了（le）类（lèi）似的现象。胚胎小（xiǎo）鼠（shǔ）皮层的m6A测序显（xiǎn）示，m6A主要富集在转录因子，神经发生，细胞周期和神经元分化的mRNA中，m6A标记促进其衰老。进一步（bù）的分析发现皮质神经干细胞（bāo）中以前未（wèi）被认（rèn）可的转录模式中，m6A信号也调节前脑组织（zhī）中（zhōng）的人皮（pí）质神（shén）经发（fā）生。小鼠与人类（lèi）皮（pí）质神经（jīng）发生之间的m6A-mRNA全基（jī）因组的比较，揭示（shì）了人特异性m6A标记的转录本与脑障碍风险（xiǎn）基因相关。
亮点（diǎn）
m 6 A缺（quē）失（shī），导致皮质神经原（yuán）始细胞的细胞周期（qī）延长；
经过比较小鼠及人类（lèi）的m 6 A图谱，呈现出保守及独特性；
m 6 A促进（jìn）标记的（de）神经发生相关的转录本被延迟降（jiàng）解；
转（zhuǎn）录本的提前印（yìn）记对于神（shén）经元的（de）发（fā）生（shēng）是必（bì）需的（de）。
4Molecular Cell :FTO在细胞核和细胞质中介（jiè）导（dǎo）的差异m6A，m6Am和m1A去甲基化
已经提出脂肪量和肥胖相关蛋白（FTO）通过（guò）全（quán）基因组关联研究（GWAS）与人类肥胖相关（guān）联。已显示FTO的遗（yí）传（chuán）变（biàn）异（yì）与食物摄入增加有（yǒu）关，而FTO中的功能（néng）丧失突变（biàn）导致严重的（de）生（shēng）长迟（chí）缓和CNS缺（quē）陷。
由于这些有趣的（de）表型，已（yǐ）经（jīng）广泛（fàn）致力于鉴定底物和（hé）理解FTO的生物学功能。FTO被鉴定为第（dì）一种RNA去甲基化酶，其在（zài）体外和细胞中催化mRNA中N6-甲基腺苷（m6A）甲基化的逆转。 m6A是（shì）哺乳动物（wù）mRNA中最丰富的内部修饰。已知（zhī）m6Am的（de）m6A部分是FTO的体（tǐ）外（wài）底物（wù），最近的研究表明（míng）m6Am通（tōng）过阻止DCP2介导的脱帽和（hé）microRNA介导的mRNA降解来稳定（dìng）mRNA。然而，FTO去除m6Am的功能（néng）相关性尚未（wèi）得到充分（fèn）探索。
在该项研究（jiū）组（zǔ）中，何（hé）川研究组证实FTO可以从纯化的多腺苷酸化RNA中（zhōng）有（yǒu）效地去甲基化m6A和m6Am。何川研究组发现细胞核和细胞（bāo）质中（zhōng）的FTO定位在（zài）细胞类型之间变化，并且FTO在细胞（bāo）核（hé）和细胞（bāo）质中（zhōng）具有不同的（de）底物库。何川研究（jiū）组进一步鉴定（dìng）了FTO的其他RNA底物，包括tRNA中（zhōng）的N1-甲（jiǎ）基（jī）腺（xiàn）苷（m1A），U6 RNA中的m6A，以及小核（hé）RNA（snRNA）中的（de）内部（bù）和帽m6Am。该研究提供了（le）迄今为止（zhǐ）FTO介导的RNA去甲基化的最全面的（de）景观。它揭（jiē）示了由（yóu）FTO介导的核与细胞质去甲基化（huà）所赋予的先前未被（bèi）认可的空间调（diào）节，其对靶（bǎ）RNA发挥不同的作用。
5Nature cell biology:m6A mRNA甲基化是（shì）子（zǐ）宫内（nèi）膜（mó）癌的致癌机制
N6-甲基腺苷（m6A）是（shì）人类（lèi）最（zuì）普遍的信使RNA修饰形式。这种修（xiū）改是可逆的，其生（shēng）物学效应主要是（shì）通过“写入”、“橡皮”和“读取（qǔ）”蛋白来介导的。所谓的“写入”复合物，核心部分为METTL3–METTL14 m6A甲基转移（yí）酶，还（hái）包括（kuò）其他调控因（yīn）子亚单（dān）元，作用是催化m6mRNA甲基化。至少有（yǒu）两种橡（xiàng）皮擦酶FTO和ALKBH 5介导（dǎo）了甲（jiǎ）基化的（de）逆反应。m6甲基（jī）化（huà）的转（zhuǎn）录被读取器蛋白质锁识（shí）别（bié），该（gāi）蛋白可以调节mRNA前处理、翻译和退（tuì）化。在哺乳（rǔ）动物中，m6A依赖（lài）的mRNA调节是必不可少的。m6A甲（jiǎ）基化的缺陷（xiàn）影响（xiǎng）很多的生物过程。特别的是，m6A mRNA甲基化通（tōng）过影响细胞分化过程中mRNA的转换而（ér）调节干细胞的（de）自我更新和分化，并在胚（pēi）胎发育过程中对转录（lù）组的转换起重要作（zuò）用。与这些作用一致，m6A mRNA甲基化是一种影响多种（zhǒng）癌症发生和发展的途径。
m6mRNA甲（jiǎ）基（jī）化对干细胞和癌细胞生长和增殖有着重（chóng）要影响。不过，m6A甲基化如何影（yǐng）响（xiǎng）细胞（bāo）生（shēng）长，哪些基础（chǔ）途径（jìng）和机制介导这些变化仍（réng）未完全阐明。本（běn）文研究子宫内膜癌中的这个问题（tí），其中测序研究发现了m6A甲基转移酶亚基METTL 14的频（pín）繁突变。研究（jiū）人员（yuán）发现（xiàn）与对应的正（zhèng）常子宫（gōng）内膜相比，约有70%的子（zǐ）宫内膜肿瘤细胞中m6A甲基化（huà）有减少的趋（qū）势。这（zhè）些减少的m6A甲（jiǎ）基（jī）化可能是由METTL 14的突变或降低METTL 3甲（jiǎ）基转移酶的表达。通过METTL 14突变或METTL 3下调，降低m6A mRNA在子宫内膜癌细胞中的水平，可（kě）促进（jìn）体（tǐ）外和活体（tǐ）细胞增殖和致瘤性。子宫内膜（mó）癌患者（zhě）肿（zhǒng）瘤和细胞（bāo）系的m6A -seq特征显示m6A mRNA甲基化可以通过改变（biàn）影响AKT信号通路的关（guān）键酶的表（biǎo）达来促进细胞增殖（zhí）。抑制AKT活化可以逆转m6A甲基化减（jiǎn）少引起的增殖增加。这些结（jié）果共同表明了m6A mRNA甲（jiǎ）基化为（wéi）子宫内膜癌的（de）致癌机制，m6A甲基化可以作为（wéi）AKT信号调节因子。
正常子宫（gōng）内膜（左（zuǒ））和子宫内膜癌（右）
这些发现（xiàn）可（kě）能适用于（yú）子宫内（nèi）膜癌以外由AKT信（xìn）号增强（qiáng）所导致的其他癌（ái）症。其他类（lèi）型（xíng）可以通过AKT激活的肿瘤（liú）可以利（lì）用异常的RNA甲基化来（lái）获得生存和生长（zhǎng）优势。事实上，也有其他研究观察到干细胞和（hé）癌细胞的增殖随着m6A甲基化的减少而增加。当这篇论文被（bèi）审查时（shí），据报道，m6A甲基化会影响AML中（zhōng）AKT的（de）活（huó）性，以及肾细胞癌30T细胞分（fèn）化。虽然本文的结果表明m6A甲基化促进子宫内膜肿（zhǒng）瘤（liú）发生，其他癌症也与（yǔ）METTL 3高表（biǎo）达和m6A甲基化增加有关，也可能涉及不同的机制（zhì）。然而，我们（men）的（de）结果表明，通过m6A甲（jiǎ）基化调节AKT的活性，可能是一种影响一系列其他（tā）生物过程（chéng）的（de）一般生（shēng）长控（kòng）制机制，这将是未来探索的（de）一个新方向。
6Molecular Cell:Zc3h13调（diào）节核RNA m6A甲基化和小鼠胚（pēi）胎干（gàn）细胞自我（wǒ）更新
基因表达调（diào）控是生命活动的核心事件（jiàn）之（zhī）一。RNA化学修（xiū）饰是（shì）基因表达调控（kòng）的重要手段。RNA m6A修饰广泛存在（zài）于病毒、细（xì）菌、单细胞（bāo）生（shēng）物（wù）和酵母等（děng）多（duō）个物种中（zhōng），是真核生物mRNA上发生（shēng）最为（wéi）广（guǎng）泛的内部（bù）化学修（xiū）饰。
Zc3h13与WTAP，Virilizer和Hakai互作
RNA m6A修饰参与调节mRNA稳定性、剪（jiǎn）接（jiē）加工、转运以及翻译等一系列mRNA加（jiā）工代谢过程，对mRNA的（de）命（mìng）运决定发挥重（chóng）要作用。越来（lái）越多的科（kē）学证据显示mRNA m6A修饰在（zài）细胞分（fèn）化、生物个体（tǐ）发（fā）育及癌症（zhèng）疾病（bìng）发生等一系列（liè）生命过（guò）程（chéng）中具有重要（yào）作用，成为近年来（lái）表观转录组学的研究热点之一。
Zc3h13调节mESCs中的mRNA m6A
哺乳动物细（xì）胞中约25%的mRNA有m6A修（xiū）饰，围绕该修饰的甲基转移酶复合物、去甲基转移酶和（hé）识别蛋白（bái）的研究较（jiào）多，但（dàn）是参（cān）与该修（xiū）饰的调控蛋白以及该（gāi）修饰的位点特异性调（diào）控机制依然不完全（quán）清楚。在该论文（wén）中，研究（jiū）者报（bào）道了（le）Zc3h13是一个调控RNA m6A修饰（shì）的新成（chéng）员。研究发现，在小鼠胚胎（tāi）干细胞中抑制Zc3h13表达导（dǎo）致mRNA m6A水平显著（zhe）降低，且这些下降（jiàng）的m6A主要发生（shēng）在mRNA的3’端非编码区域。
Zc3h13控制WTAP，Virilizer和（hé）Hakai的核定位
此前，有报道显示Zc3h13存在于一个（gè）进（jìn）化（huà）上保守的复合物Zc3h13-WTAP-Virilizer-Hakai之中。研究者在（zài）探讨Zc3h13对（duì）m6A调控的分子（zǐ）机（jī）制研（yán）究中发现Zc3h13对m6A的（de）调节是（shì）通过（guò）控制复合物成员WTAP/Virilizer/Hakai的细胞（bāo）定位而发（fā）生作用的（de）。抑制（zhì）Zc3h13表达导致（zhì）复合物成员WTAP、Virilizer及Hakai蛋白发生由细（xì）胞（bāo）核向细胞质的转移（yí），同（tóng）时（shí）伴随甲（jiǎ）基转（zhuǎn）移酶Mettl3和Mettl14蛋（dàn）白核内组分的减少，从而抑制m6A的形成。
Zc3h13丧失损害（hài）mESC自我更新
有意思的是，在细胞中（zhōng）敲低WTAP、Virilizer和（hé）Hakai，Zc3h13的核（hé）内定（dìng）位并不受影（yǐng）响，这提示了Zc3h13在该复合（hé）物的细（xì）胞（bāo）定位中具有（yǒu）独特的作（zuò）用（yòng）；同时，也为揭示m6A 修饰（shì）的特异调控机制提供了线索。此外，研究者还发现敲低Zc3h13会损害小鼠胚胎干细（xì）胞的自我（wǒ）更（gèng）新（xīn）潜能并促进细胞（bāo）的分化，为m6A途径调节小鼠胚（pēi）胎干细（xì）胞的（de）多（duō）潜能性提供了进（jìn）一（yī）步的证据和线索。
文章模型
复旦大学刁（diāo）建波副（fù）研（yán）究员、施扬教授（shòu）、石雨（yǔ）江教授和芝加哥大学何（hé）川（chuān）教授为论文的共同通讯作者（zhě）。复旦大学生（shēng）物医学研究院博士研究（jiū）生温（wēn）菁、吕（lǚ）瑞途和博士后马红（hóng）辉为（wéi）论文的（de）共同（tóng）第（dì）一作者。
7Cell Research:5-羟甲基（jī）胞嘧啶在循环无（wú）细胞DNA中的特征是人类癌症的诊断生物标志物
DNA修（xiū）饰如5-甲基（jī）胞嘧啶（5mC）和5-羟甲基胞嘧啶（dìng）（5hmC）是已知影响哺乳动物基因表达的表观遗传学标记。鉴于它们在人类基因（yīn）组中的广泛分布特性，与（yǔ）基（jī）因表达密（mì）切相关和高度（dù）的化学稳（wěn）定性，这些（xiē）DNA表（biǎo）观遗传标记（jì）可以作为癌症（zhèng）诊断的（de）理想生物标（biāo）志物。利用（yòng）高度敏感和选择（zé）性的化学标记技术，何川等人（rén）在这里收集了最近诊断患有（yǒu）结直肠癌，胃癌（ái），胰（yí）腺癌，肝癌（ái）或甲状腺（xiàn）癌的患者和来自90个健康（kāng）个（gè）体的（de）正常组织样品，进行对循（xún）环（huán）无细胞DNA（cfDNA）5hmC分（fèn）析。
去甲基化（huà）过程（chéng）
发现5hmC主要分布（bù）在转录活性区域，与开放的染（rǎn）色质和（hé）活性组蛋白修饰相一致（zhì）。在cfDNA中鉴定出可靠的癌（ái）症相关的5hmC标签，这是特定癌症类型的特征（zhēng）。基于5hmC的循环cfDNA生物（wù）标志物对结（jié）肠（cháng）直肠（cháng）癌和胃癌具（jù）有高度预测性，优于常（cháng）规生物标志物，与（yǔ）来自组织活检（jiǎn）的（de）5hmC生物标志物相当。因此（cǐ），这（zhè）种新（xīn）的策略可以导致从血液样本的分（fèn）析中发展（zhǎn）有效的，微（wēi）创的癌症诊断和预后（hòu）方法。
癌细胞释放DNA到血液
胞嘧啶甲基化（形成（chéng）5-甲基（jī）胞嘧啶，5mC）是影响基因表（biǎo）达的公认（rèn）的表观遗传学修饰【1,2】。 DNA的5mC重构（gòu）在哺乳动物（wù）发育和细胞分化以及癌症发（fā）生，进展（zhǎn）和治疗反应过程（chéng）中（zhōng）广（guǎng）泛使（shǐ）用【3,4】。哺乳（rǔ）动（dòng）物基因组中（zhōng）的活性去甲（jiǎ）基化（huà）是由将5mC修饰（shì）氧化（huà）为（wéi）5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）【5,6】，以及进（jìn）一步转化为5-甲（jiǎ）酰（xiān）基胞嘧（mì）啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶（5caC）的（de）TET家族（zú）的双加氧（yǎng）酶完成【7,8,9】。 “中间”5hmC不仅标志（zhì）着活跃的去甲基化，而且还（hái）是一个相对稳定的（de）DNA标（biāo）记，具有不同的表观遗传角（jiǎo）色【2,10-15】。 5hmC在（zài）各种哺乳动物细（xì）胞（bāo）和组织中最近的全基（jī）因组测序图谱支持其作为基因表达的标记的作用【16-21】;它（tā）在增强子，gene body和启（qǐ）动子富集（jí），5hmC的（de）变化（huà）与基因表达水平的变（biàn）化（huà）相关【22,23】。
高通量测序
来（lái）自循环血液中不同组织的无细胞（bāo）DNA（cfDNA）的发现对临床具有革（gé）命性的潜（qián）在应用（yòng）【24】。基于液体活检的生（shēng）物（wù）标志物和检测工具与现有的诊断和（hé）预（yù）后方法（fǎ）相比具有显著的优势，包（bāo）括微创。因此（cǐ），他们具有成本效益的潜力，可以（yǐ）促进更高（gāo）的患者依从性和临床（chuáng）便利性（xìng），从而实（shí）现动态（tài）监测【25】。
人类癌症的cfDNA中（zhōng），检测5hmC的生（shēng）物标志物
肿瘤相关的cfDNA体细胞突变已经（jīng）显示与肿（zhǒng）瘤组织共享（xiǎng），尽（jìn）管低的突变频率和缺（quē）乏来源组（zǔ）织的信息（xī）阻（zǔ）碍了检测的（de）敏（mǐn）感性。 5mC和5hmC来自（zì）液体活（huó）组织检查的cfDNA可以作为平行或（huò）更有价值的生物标（biāo）志物，用于人类疾病的（de）非侵入（rù）性（xìng）诊断（duàn）和预后，因为它们概括了相关细胞（bāo）状态（tài）中的基（jī）因表达变化（huà）。如果可（kě）以灵敏地检测这（zhè）些（xiē）胞（bāo）嘧啶修（xiū）饰模式，则可以鉴定疾病特异（yì）性（xìng）生物标志物，用于（yú）早期（qī）的肿瘤检测，诊（zhěn）断和预（yù）后（hòu）。
5hmC在癌细胞的差异化富集
高通量测序是检测全基因组胞（bāo）嘧啶（dìng）修饰模式的理想平台（tái）。全基因组亚硫酸氢（qīng）盐测序（xù）或替代方法已（yǐ）应用于生物标志物（wù）研究（jiū）【26-28】。组织（zhī）和癌症（zhèng）特异性（xìng）甲基化位点（diǎn）在跟踪来自循环血的来源组织中，表现出有希望（wàng）的潜力。然而，5mC主要作为（wéi）人（rén）类基因组中高（gāo）背景水平的抑制（zhì）性标记，并（bìng）且其（qí）用亚（yà）硫酸氢（qīng）盐处理的（de）测序一（yī）直受（shòu）到广泛的DNA降解。利（lì）用（yòng）羟甲基的（de）存在，选择性化学标（biāo）记可（kě）应（yīng）用于使用低水平（píng）的DNA以（yǐ）高灵敏度（dù）检测5hmC。在这里，何川等研究组（zǔ）建立了5hmC临床诊断技术，用于cfDNA 5hmC分析。显（xiǎn）示显（xiǎn）示cfDNA的5hmC差异富集，是实（shí）体（tǐ）瘤的优秀标记。
胰腺癌5hmC分布状况
癌（ái）症（zhèng）cfDNA的动态在很大程（chéng）度上（shàng）还不清楚。在简（jiǎn）化的模型情况下，肿瘤组织的（de）gDNA被释放到血（xuè）浆中并且经（jīng）历降解（jiě），达到与（yǔ）来自（zì）正常健康组织的背景cfDNA类似的平衡。基因座特异性5hmC修饰似（sì）乎是5hmC水平的主要决（jué）定因素，具有组织特异性，然后癌症状态增加额外的（de）变化层。这些组织，以及（jí）在较小的程度上肿瘤（liú）组（zǔ）织（zhī）释放的（de）DNA中的（de）癌症特（tè）异性信号，略微改变背景血浆cfDNA的5hmC修饰谱（pǔ）。从（cóng）肿瘤组织（zhī）中释放的（de）cfDNA越多，转移越大，给（gěi）区分肿瘤来源的生物学和（hé）临床变化（huà）提供了更大的能力。因此，整合来自不同组织类型（xíng）的gDNA的（de）5hmC概况，以实（shí）现对癌症生物标志物（wù）的疾病特异性的未来（lái）评估（gū），将（jiāng）是至关重要的（de）。
胃（wèi）癌中5hmC分布状况
此外，实体瘤由癌干（gàn）细胞和癌细胞组成，在由白细（xì）胞，间充（chōng）质细胞和细胞（bāo）外基质构成的微环境中。肿瘤（liú）进展启动了以缺氧和血管形成为特征的（de）局部环境的变化梯度（dù）。在生长的肿瘤及其周围的细胞内，可能存在（zài）广泛的变异性，使得某些类型的细胞倾向于凋亡并（bìng）将DNA释放（fàng）到循（xún）环中。
血浆cfDNA中（zhōng）观察到癌症相关5hmC变化（huà）的起源
何（hé）川（chuān）等研究组预计在血浆（jiāng）cfDNA中观（guān）察到（dào）的5hmC的癌症相关变化是由（yóu）肿（zhǒng）瘤组（zǔ）织内或周围的不（bú）同组细胞贡（gòng）献的（de）。肿（zhǒng）瘤相（xiàng）关组（zǔ）织（zhī）的单细胞或细胞（bāo）类（lèi）型特异性5hmC分析和（hé）使用适当的细（xì）胞类型标记物，将（jiāng）揭示这些修饰的细胞特异性的程（chéng）度和分布，并进一步阐明有助于在血浆cfDNA中观（guān）察到（dào）癌症相关的5hmC变化。这是这个学（xué）科（kē）所要达到的意图（tú），同时也是未来的发展（zhǎn）方向。
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