何川
1Nature:m6A通（tōng）过YTHDF 1促（cù）进海马依赖性学习和记忆（yì）
N6-甲基腺苷(m6A)是哺乳动物信使RNA上最普（pǔ）遍的内（nèi）部RNA修饰，通（tōng）过m6A特（tè）异性结（jié）合蛋（dàn）白调控修饰（shì）转录的目的（de）和功能。在神经系统中，m6A数量丰富，功能多（duō）样。在（zài）之（zhī）前的研究中（zhōng）人们得知，m6A标记不同生（shēng）理过（guò）程中协调（diào）降解（jiě）的mRNAs组，但是（shì），在体内m 6A和mRNA翻（fān）译的相关性（xìng）仍然是未知（zhī）的。
本文（wén）中，研究人员发现，通过结合蛋白YTHDF 1，m6A促进成年小鼠海（hǎi）马体神（shén）经元刺激（jī）反应的转（zhuǎn）录的（de）蛋白翻（fān）译，从而促进学习和记忆。敲除Ythdf 1基因的小鼠显示（shì）学习和记忆缺陷（xiàn）以及海马突触传递受（shòu）损。YTHDF 1在成年（nián）Ythdf 1-敲除小鼠海马（mǎ）体（tǐ）中的再表达，可以修复行为（wéi）和突（tū）触缺（quē）陷，而海马体上特异性（xìng）精确敲除（chú）Ythdf 1或METTL 3（其编码了m6A甲（jiǎ）基转移酶（méi）复（fù）合物中的催化组分）则重（chóng）现为海（hǎi）马体（tǐ）缺乏症。海马体上mRNAs的YTHDF 1结合位（wèi）点和（hé）m6A 结合位点确定了关键的神经元基因。新生蛋白标记和（hé）海马（mǎ）体神经元系绳报告试验表明（míng），YTHDF 1以神经元刺（cì）激依赖的方式（shì）促进蛋白（bái）质合（hé）成。总之，YTHDF 1有助于（yú）翻译m6A-甲基化神（shén）经元mRNAs对（duì）神经元刺激的反应，这一过程有（yǒu）助于（yú）学习和（hé）记忆。
高表达YTHDF1(AAV-YTHDF 1)和对照（zhào）(AAV-对照（zhào）)的AAV结构示意图。
研究（jiū）证明，YTHDF 1的缺失损（sǔn）害了海马体突触的基础传递（dì）和LTP。YTHDF 1的存在（zài）可以加速新的蛋白质合成，这（zhè）是突触可塑性和记忆形成（chéng）的长期变化所必需的；Ythdf 1-KO小鼠，刺激依赖的（de）蛋白质合（hé）成减（jiǎn）弱，导致突触强化效率（lǜ）较低，达（dá）到记忆形成阈（yù）值的可能（néng）性较低。m6A对翻译的促（cù）进（jìn）作用可能是通过刺激（jī）诱导，如文中对YTHDF 1的（de）作用（yòng），这可能代表RNA甲基化依（yī）赖的翻译（yì）调节的一个重要方面。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1
2Cell Research:A dynamic N6-methyladenosinemethylome regulates intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinaseinhibitors
白血病是一种（zhǒng）侵袭性恶性肿瘤，通（tōng）常与（yǔ）激（jī）活受体酪（lào）氨（ān）酸激酶（RTKs）突（tū）变有关，包括（kuò）BCR / ABL，KIT和FLT3等。许多针（zhēn）对这些突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已（yǐ）进入临床，但迅（xùn）速获得（dé）对TKIs的抵抗是成功治疗白（bái）血病的主要障（zhàng）碍。最常被引用的机制是（shì）获（huò）得性药物抗性突变，其损（sǔn）害药物结（jié）合或绕过（guò）抑制（zhì）的RTK信（xìn）号（hào）传导。然而，这不（bú）足以（yǐ）揭示药（yào）物暴（bào）露（lù）后TKI耐药性的出现相（xiàng）对（duì）迅速的情况。在“药物假（jiǎ）期”之后，抗性表型是可（kě）逆的。许多（duō）具有抗性的患者也仅表达天然激酶（méi）（例（lì）如，BCR / ABL）或已经激活平行途径（jìng），涉及癌（ái）基因的过度简化（例如，BCL-2，BCL-6，AXL和MET）。
事实（shí）上，最近（jìn）的研究结果已经将获得性（xìng）TKI耐药性与肿瘤内的细胞异质性和表观基因（yīn）组构型的动态变异联系起来。据（jù）推测，异（yì）质性肿瘤细（xì）胞群中不同（tóng）的表观遗传模（mó）式可（kě）以在（zài）细胞命运决定基因的表达中产生多（duō）样性。通（tōng）过（guò）药（yào）物选择可以迅速发展。然而，TKI抗性中（zhōng）关键表观遗传事件的描述远（yuǎn）未完成。
N6-甲（jiǎ）基腺苷（gān）（m6A）是哺乳动物mRNA最常见的上皮转录组修饰.14,15,16它由（yóu）甲基转移酶（méi）复合（hé）物（如METTL3-METTL14）安装，可被去（qù）甲基化酶（méi）清除（如FTO和（hé）ALKBH5）。虽然（rán）任（rèn）何特定（dìng）m6A残基的确切作（zuò）用尚不（bú）清楚，但21个丰富的证据支持m6A甲基（jī）化，一般来说，严格调节mRNA稳定性，剪接和/或蛋白（bái）质（zhì）翻（fān）译（yì），从而影（yǐng）响基因表达。一致（zhì）地，沉默m6A甲基转移酶（例如，IME4，METTL3的酵（jiào）母（mǔ）直向同源物）或FTO的敲低改变m6A丰度，重新建模基因（yīn）表达谱和/或转录物的可变剪（jiǎn）接模式（shì）。
尽管最近关于角色的工作m6A在（zài）各种生物学过程中（zhōng）的作用，m6A甲基（jī）化是否以及如何调节（jiē）TKI选择下的（de）细胞（bāo）命运决定（dìng）仍然（rán）未知。我们假（jiǎ）设，暴露于TKI后（hòu），m6A甲基化（huà）的可逆性质使（shǐ）得携带m6A位点的一组（zǔ）增殖/抗凋亡癌基因上调，从而帮助细胞亚（yà）群逃避TKI介导的杀伤。为（wéi）了测试这一（yī）点，我们模拟（nǐ）并（bìng）表征了不同白血病模型中的TKI抗性，并直接在白血病细胞的转录组中定位m6A。我（wǒ）们的研究结果表明（míng），内在和诱导型FTO-m6A轴作为表征白（bái）血病细（xì）胞异质性的新标记，以及（jí）白血病细胞产生TKI抗性表型的广泛防御机制。我们（men）的发现确定了（le）针（zhēn）对FTO-m6A轴预（yù）防/根除获（huò）得性TKI耐药性的（de）可行性。
研究（jiū）人员的研究（jiū）结果显示在酪氨酸激（jī）酶（méi）抑（yì）制剂（TKI）治疗（liáo）期间开（kāi）发抗性表型取（qǔ）决于白血病细胞中FTO过表达导（dǎo）致的（de）m6A减少。这（zhè）种失调（diào）的FTO-m6A轴预先存在于幼（yòu）稚细胞群（qún）中，这些细胞群（qún）具有遗传同质性（xìng），并且响应TKI处（chù）理是（shì）可诱导/可逆（nì）的。具有mRNAm6A低（dī）甲基化（huà）和FTO上调的细胞在小鼠中表现出（chū）更（gèng）高的（de）TKI耐受性和（hé）更（gèng）高（gāo）的生长速率。通过FTO失活的m6A甲基（jī）化的（de）遗（yí）传或（huò）药理学恢（huī）复使得对TKI敏感的（de）抗（kàng）性细胞。
从机（jī）制上讲，FTO依赖（lài）性m6A去甲基化增强了携带（dài）m6A的增殖/存（cún）活转录物（wù）的mRNA稳定性，并随后导致蛋白质合（hé）成增加。我们的研究结果确定了m6A甲基化在调节细（xì）胞（bāo）命运（yùn）决定（dìng）中的新功能，并（bìng）证明动态m6A甲基化组是可逆TKI耐受状（zhuàng）态的额（é）外表观遗传驱动因子，为癌症中的耐药性（xìng）提供（gòng）了机制典型范例。
3Cell:m6A可以（yǐ）控制哺（bǔ）乳（rǔ）动物的皮质神经（jīng）元的发生
由Mett13 / Mett14甲（jiǎ）基转移酶复合物催化（huà）产生的（de）N6-甲基腺苷（gān）（m6A）是最（zuì）普遍的mRNA内部（bù）修饰。 m6A是否调节哺乳动物的（de）大（dà）脑发育是未知（zhī）的。在这里，我（wǒ）们显示胚胎（tāi）小鼠脑中Mettl14敲除（chú）下，m6A缺失，延长了（le）神经胶质（zhì）细（xì）胞的细（xì）胞周期，并将皮质（zhì）神经发生（shēng）延伸到出（chū）生后（hòu）阶（jiē）段；通过（guò）Mettl3敲除，也得到了类似（sì）的现象。胚胎小鼠皮层的（de）m6A测序显示，m6A主（zhǔ）要富集在转（zhuǎn）录因子，神（shén）经发生，细胞周期和神经（jīng）元分化的mRNA中，m6A标记促进（jìn）其衰（shuāi）老（lǎo）。进一（yī）步的（de）分析发（fā）现皮质神经（jīng）干细胞中以前（qián）未被认可的转（zhuǎn）录模式中，m6A信号也调节前脑组织中的人皮质神（shén）经（jīng）发生。小鼠与人类皮质神经（jīng）发生之间的m6A-mRNA全基因组的比（bǐ）较（jiào），揭（jiē）示了人特（tè）异（yì）性m6A标（biāo）记的转录本与脑障碍风险基因相关。
亮点
m 6 A缺失，导致（zhì）皮质神（shén）经原（yuán）始（shǐ）细胞的（de）细胞周期延（yán）长；
经过比较小鼠及人（rén）类的m 6 A图谱，呈现出保守及独特（tè）性；
m 6 A促进标记的神经（jīng）发（fā）生相关的转录本被延（yán）迟降（jiàng）解；
转录本的提前印记（jì）对（duì）于神经元的发生是必需的（de）。
4Molecular Cell :FTO在细胞核和细胞质中介（jiè）导的差异m6A，m6Am和m1A去（qù）甲基化（huà）
已经（jīng）提出脂肪量和肥（féi）胖相关蛋（dàn）白（FTO）通过全（quán）基因组关联（lián）研究（GWAS）与（yǔ）人（rén）类肥胖（pàng）相关（guān）联。已（yǐ）显示（shì）FTO的遗传变异（yì）与食物摄入增（zēng）加有关，而（ér）FTO中的功能丧失突变（biàn）导致严重的生长迟缓和CNS缺陷。
由于（yú）这（zhè）些有趣的表型，已经广泛（fàn）致力于鉴定底物（wù）和理解（jiě）FTO的生物学功能。FTO被（bèi）鉴定为第一种RNA去甲基化酶，其在体外和细（xì）胞中催（cuī）化mRNA中N6-甲基（jī）腺苷（m6A）甲基化的逆转。 m6A是哺乳动物mRNA中最丰富的内部修饰。已知（zhī）m6Am的m6A部分是FTO的体外底（dǐ）物，最（zuì）近的研究表明m6Am通（tōng）过阻止DCP2介导的（de）脱帽（mào）和microRNA介导的（de）mRNA降解来稳定mRNA。然而，FTO去除（chú）m6Am的功能相关性尚（shàng）未（wèi）得到（dào）充分探索。
在该项（xiàng）研究组中，何（hé）川研究组证（zhèng）实FTO可以从纯化的多腺苷酸化RNA中有效（xiào）地去（qù）甲基化m6A和m6Am。何（hé）川研究（jiū）组发现细（xì）胞核和细胞（bāo）质（zhì）中的FTO定位在（zài）细胞（bāo）类（lèi）型（xíng）之（zhī）间变（biàn）化，并且FTO在细胞核和细（xì）胞（bāo）质（zhì）中具有不同的底物库。何川研（yán）究组进一（yī）步鉴定（dìng）了FTO的其他（tā）RNA底物，包（bāo）括tRNA中的N1-甲基腺苷（m1A），U6 RNA中的m6A，以及小（xiǎo）核RNA（snRNA）中的内部和帽（mào）m6Am。该研究提供了迄今（jīn）为止FTO介（jiè）导的RNA去甲基化的最全面（miàn）的景观。它揭示了由FTO介导的核与（yǔ）细胞质去甲基化所赋予的先前未被认（rèn）可的空间调节，其对靶RNA发挥不同的作用。
5Nature cell biology:m6A mRNA甲基化是子宫内膜癌的（de）致癌机制（zhì）
N6-甲基腺（xiàn）苷（m6A）是人（rén）类（lèi）最普遍（biàn）的信（xìn）使RNA修饰形式。这种（zhǒng）修（xiū）改是可逆的，其生物学效应主要是通过“写（xiě）入”、“橡（xiàng）皮”和“读取”蛋白来介导的。所谓的“写入”复合物，核（hé）心部分（fèn）为（wéi）METTL3–METTL14 m6A甲基转移酶，还包括其他（tā）调控（kòng）因子亚单元，作用（yòng）是（shì）催（cuī）化m6mRNA甲基化（huà）。至少（shǎo）有两种橡皮擦（cā）酶FTO和ALKBH 5介导（dǎo）了（le）甲基化的（de）逆反应。m6甲（jiǎ）基化的转录被（bèi）读取（qǔ）器蛋白质锁（suǒ）识（shí）别，该蛋白可（kě）以（yǐ）调节mRNA前处理、翻译和（hé）退（tuì）化。在哺乳动物中（zhōng），m6A依赖的mRNA调节是（shì）必不可少的。m6A甲基化的（de）缺陷影响（xiǎng）很多的生物（wù）过程。特别的是（shì），m6A mRNA甲基化（huà）通过影响细胞（bāo）分化过程中mRNA的转换而调节干细胞（bāo）的自我（wǒ）更（gèng）新和分化，并在胚（pēi）胎发（fā）育（yù）过程中对转录组的（de）转换起重要作用。与这些作用一致，m6A mRNA甲（jiǎ）基化是一种影（yǐng）响多（duō）种（zhǒng）癌症发生和发展（zhǎn）的途（tú）径（jìng）。
m6mRNA甲基（jī）化对（duì）干细胞和（hé）癌细胞生长和增殖（zhí）有着重要影（yǐng）响。不过，m6A甲基化（huà）如（rú）何影响（xiǎng）细胞生（shēng）长，哪些基础（chǔ）途径和机制（zhì）介（jiè）导这些变（biàn）化仍（réng）未（wèi）完（wán）全阐明。本（běn）文（wén）研究子宫内膜癌（ái）中的这个（gè）问题，其中测序（xù）研究发（fā）现了m6A甲基转移酶亚（yà）基METTL 14的频繁突变。研究人员（yuán）发现与（yǔ）对（duì）应的正常子宫内（nèi）膜相比，约有70%的子（zǐ）宫内膜肿（zhǒng）瘤细胞中（zhōng）m6A甲基化有减少的趋势。这（zhè）些减少的m6A甲基化可能（néng）是由METTL 14的突（tū）变或降低METTL 3甲基（jī）转（zhuǎn）移酶的表达。通过METTL 14突变或METTL 3下（xià）调，降低m6A mRNA在子宫（gōng）内膜癌细胞中的水平，可促进体（tǐ）外和活体细胞增殖和致（zhì）瘤性。子宫内（nèi）膜癌（ái）患（huàn）者肿瘤和细胞系的m6A -seq特征显示（shì）m6A mRNA甲基化可以通过改变影（yǐng）响（xiǎng）AKT信号（hào）通路的关键酶的表达来促进细（xì）胞增殖。抑制AKT活化可以逆转m6A甲基化减（jiǎn）少引起的增殖（zhí）增加。这些结果共同表（biǎo）明了m6A mRNA甲（jiǎ）基化为子宫内（nèi）膜癌的致癌机制，m6A甲基化可（kě）以作为AKT信号调（diào）节因子。
正常子宫内膜（左）和（hé）子宫内膜癌（右）
这（zhè）些发（fā）现可能适用于（yú）子宫内膜癌以外（wài）由AKT信号增强所（suǒ）导致的其他癌症（zhèng）。其他类（lèi）型可以（yǐ）通过AKT激活的（de）肿瘤可（kě）以（yǐ）利用异常的（de）RNA甲基（jī）化（huà）来获（huò）得生（shēng）存和生长优势（shì）。事实上，也有其他研究（jiū）观察（chá）到干细胞和（hé）癌细胞（bāo）的增殖（zhí）随着m6A甲基化的减少而（ér）增加（jiā）。当这篇论文被审查时，据报道，m6A甲基（jī）化（huà）会影响（xiǎng）AML中AKT的活性，以及肾细胞癌30T细胞分化（huà）。虽然本文的结果表（biǎo）明m6A甲基化促进子宫（gōng）内膜（mó）肿（zhǒng）瘤（liú）发生，其他癌症也与METTL 3高表达和m6A甲基化增加有关，也可能（néng）涉及不同（tóng）的机制。然（rán）而，我们的结果表明，通过（guò）m6A甲基（jī）化调（diào）节（jiē）AKT的活性，可能是一种影响一系列其他生（shēng）物过程（chéng）的一般生长控制机制，这将是未来探（tàn）索的一个新（xīn）方（fāng）向（xiàng）。
6Molecular Cell:Zc3h13调（diào）节核RNA m6A甲基化和小鼠胚胎（tāi）干细胞自（zì）我更（gèng）新（xīn）
基因表（biǎo）达调控（kòng）是（shì）生（shēng）命活（huó）动的核心事（shì）件之一。RNA化学修饰是基因表达调控的重要手段。RNA m6A修饰（shì）广（guǎng）泛存在于病（bìng）毒、细菌、单细（xì）胞（bāo）生物和酵母等多个物种中，是真核生（shēng）物mRNA上发生最为广泛（fàn）的内部化学修饰（shì）。
Zc3h13与WTAP，Virilizer和Hakai互作
RNA m6A修（xiū）饰参与（yǔ）调（diào）节mRNA稳定性、剪接加工、转运以及翻译等（děng）一系列mRNA加工代谢（xiè）过程，对mRNA的命运决定发（fā）挥（huī）重要作用。越来越多的科学证据（jù）显示（shì）mRNA m6A修（xiū）饰在细（xì）胞分化、生（shēng）物个体（tǐ）发育及癌症疾病发（fā）生等一系列（liè）生命过程中具有重要作（zuò）用，成（chéng）为近年来表观转录组（zǔ）学（xué）的研究（jiū）热点之一。
Zc3h13调节mESCs中的mRNA m6A
哺乳动物细（xì）胞中约25%的mRNA有（yǒu）m6A修饰，围（wéi）绕该修饰（shì）的甲基（jī）转（zhuǎn）移酶复合物、去甲基转移（yí）酶和（hé）识别（bié）蛋白（bái）的研究较多，但是参与该修饰的调（diào）控蛋白以及该修饰的位（wèi）点特异性调控机制依（yī）然不完全清楚（chǔ）。在该论文中，研究者报（bào）道（dào）了Zc3h13是一个调（diào）控RNA m6A修饰的新成员。研究（jiū）发现，在（zài）小鼠胚胎干（gàn）细（xì）胞中抑制Zc3h13表达导致mRNA m6A水平显著降低，且（qiě）这（zhè）些（xiē）下降的m6A主（zhǔ）要发生在mRNA的3’端非编码区域（yù）。
Zc3h13控制WTAP，Virilizer和Hakai的核定位
此前（qián），有报（bào）道显示Zc3h13存在（zài）于一（yī）个进化（huà）上保守的复合（hé）物Zc3h13-WTAP-Virilizer-Hakai之中。研究者在探讨Zc3h13对m6A调控的（de）分（fèn）子机制研究中发现Zc3h13对m6A的调节是通过控（kòng）制（zhì）复合物成（chéng）员（yuán）WTAP/Virilizer/Hakai的（de）细（xì）胞（bāo）定位而（ér）发生作用的。抑制Zc3h13表（biǎo）达（dá）导（dǎo）致复合物成员WTAP、Virilizer及Hakai蛋白发生由细（xì）胞核向细胞质的转移，同时伴随（suí）甲基转移酶Mettl3和Mettl14蛋白核内组分的减（jiǎn）少，从而抑制m6A的形（xíng）成。
Zc3h13丧失损害mESC自我更新
有意（yì）思的是，在细胞中（zhōng）敲低WTAP、Virilizer和Hakai，Zc3h13的核内定位并不受（shòu）影响，这（zhè）提示了Zc3h13在该复合（hé）物的细胞定位中具有独特的作（zuò）用（yòng）；同时，也为揭示m6A 修饰的特异调控（kòng）机制提供了线索（suǒ）。此外（wài），研（yán）究者还发现敲低Zc3h13会损害小（xiǎo）鼠胚（pēi）胎干细胞的自我更新（xīn）潜能并促进细胞的分化，为m6A途（tú）径调节小鼠胚胎（tāi）干（gàn）细胞的多潜能性提供了进（jìn）一步（bù）的证据和线索。
文章模型
复旦大学刁建波副研究（jiū）员、施扬教授、石雨江教授和芝加哥大学（xué）何川教（jiāo）授为论文的共同通讯（xùn）作者。复旦大学生物医学（xué）研究院博士研究生温菁、吕瑞途和博士后马红辉为论（lùn）文的共（gòng）同第一作者（zhě）。
7Cell Research:5-羟甲基胞嘧啶（dìng）在循（xún）环无细胞DNA中的特征是人类癌症的诊断生物（wù）标志物
DNA修饰如5-甲（jiǎ）基胞嘧啶（5mC）和5-羟甲基胞（bāo）嘧啶（5hmC）是已知影响（xiǎng）哺乳动物基（jī）因表达的（de）表观遗传学标记（jì）。鉴于它（tā）们在人类基因（yīn）组中的广（guǎng）泛分布特性，与基（jī）因表达密（mì）切相关和高度的化学稳定性，这些DNA表观遗传标（biāo）记可以作为癌症诊（zhěn）断的（de）理想生物标（biāo）志物。利用高度敏（mǐn）感和选择性的化学标记技术，何川等人在这（zhè）里（lǐ）收集了最近诊断患有结（jié）直肠癌，胃癌，胰腺癌，肝（gān）癌或甲状腺癌（ái）的（de）患者和来自90个健（jiàn）康个体的正常组织样品，进行（háng）对循（xún）环无细胞DNA（cfDNA）5hmC分析。
去甲基（jī）化过程
发（fā）现5hmC主要分布在转录活性区域，与开放的染（rǎn）色质和活（huó）性（xìng）组（zǔ）蛋（dàn）白修饰（shì）相一致。在cfDNA中鉴定出可靠（kào）的癌症相关的5hmC标（biāo）签，这是特定癌（ái）症类型的（de）特征（zhēng）。基（jī）于5hmC的循环cfDNA生物标志（zhì）物对（duì）结肠直（zhí）肠（cháng）癌和胃癌具有高度（dù）预测性，优于（yú）常规生物标志物，与来（lái）自组织活检的5hmC生（shēng）物标志物相当（dāng）。因此，这种新的策略可以导致从血液样（yàng）本的分析中发展有效的，微创的癌症诊断和预后方法。
癌细胞（bāo）释（shì）放（fàng）DNA到血液
胞嘧啶（dìng）甲基化（形成5-甲基胞嘧啶（dìng），5mC）是影响基（jī）因表达（dá）的（de）公认的表（biǎo）观遗传学修（xiū）饰【1,2】。 DNA的5mC重构（gòu）在哺乳动物发育和细（xì）胞分化以及癌症发生，进展和治疗反应过程中（zhōng）广泛（fàn）使用【3,4】。哺乳动物基因组中的活性去甲基（jī）化是由将（jiāng）5mC修饰氧化为（wéi）5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）【5,6】，以及进（jìn）一步转化为（wéi）5-甲酰基（jī）胞嘧啶（dìng）（5fC）和5-羧基（jī）胞嘧（mì）啶（dìng）（5caC）的TET家族的双加氧酶完成【7,8,9】。 “中（zhōng）间”5hmC不仅（jǐn）标志（zhì）着活跃的去甲基化，而且还是（shì）一个相对稳（wěn）定的DNA标记，具有不同的表观遗传（chuán）角色【2,10-15】。 5hmC在各种哺乳（rǔ）动物细（xì）胞和组织中（zhōng）最近的全基因组测序图谱支持其作为基（jī）因表达的（de）标记的作用（yòng）【16-21】;它在增强子，gene body和启动子（zǐ）富集（jí），5hmC的变化与基因表达水平的变化相关（guān）【22,23】。
高通量测（cè）序
来自循环血液中（zhōng）不同组织的无细（xì）胞DNA（cfDNA）的发（fā）现对临床（chuáng）具（jù）有革（gé）命性的潜在应用【24】。基（jī）于液体活（huó）检的生物标志物和检测工具与（yǔ）现有的诊（zhěn）断和预后（hòu）方法相比（bǐ）具（jù）有显（xiǎn）著的（de）优势，包（bāo）括（kuò）微创（chuàng）。因此，他们具有成本（běn）效益的潜力，可以促进更高的患（huàn）者依从性和（hé）临床便利性（xìng），从而实（shí）现动（dòng）态监测【25】。
人类癌症的cfDNA中，检测5hmC的生物标（biāo）志物
肿瘤（liú）相（xiàng）关的cfDNA体细胞突（tū）变已经显示与肿（zhǒng）瘤（liú）组（zǔ）织共（gòng）享，尽管低的突变频率（lǜ）和（hé）缺乏来源组织的（de）信息阻碍了检测的敏感性。 5mC和5hmC来自液（yè）体（tǐ）活组织检查的cfDNA可以作为（wéi）平（píng）行（háng）或更有价值（zhí）的生物（wù）标（biāo）志（zhì）物（wù），用于人类疾病的非侵入性诊断和预后（hòu），因为它们概括了相关细胞状态中的基因表达变化。如果可以灵敏地检（jiǎn）测（cè）这些（xiē）胞嘧（mì）啶修饰模式，则可以鉴定疾病特异性生（shēng）物标志物，用于早期的肿瘤检测，诊（zhěn）断和预后。
5hmC在癌细（xì）胞的差异化富（fù）集
高通量测序是（shì）检（jiǎn）测全基因组胞嘧啶修饰模式的理（lǐ）想平台。全（quán）基因（yīn）组亚硫酸氢（qīng）盐（yán）测序或替代方（fāng）法（fǎ）已应用于生物标（biāo）志物研究【26-28】。组织和癌症特异性甲基化（huà）位（wèi）点在跟踪来自（zì）循环血的来源组织中，表现出有希（xī）望的潜力。然（rán）而，5mC主要作为人类基因组中（zhōng）高（gāo）背景水平的抑制（zhì）性标（biāo）记（jì），并（bìng）且其（qí）用（yòng）亚硫酸氢盐处理的测序一直受到广泛的（de）DNA降解（jiě）。利用羟甲基的存在，选（xuǎn）择性化（huà）学（xué）标（biāo）记可（kě）应（yīng）用（yòng）于使（shǐ）用低水平（píng）的DNA以高（gāo）灵敏度检（jiǎn）测5hmC。在这里，何川等研究组（zǔ）建（jiàn）立了5hmC临床诊断（duàn）技术，用于cfDNA 5hmC分析。显示显（xiǎn）示cfDNA的5hmC差（chà）异富集，是实体（tǐ）瘤的优秀标记。
胰腺癌（ái）5hmC分布状况
癌症cfDNA的动态在（zài）很大程（chéng）度上（shàng）还不清楚。在简化的模型情况下，肿瘤组织的gDNA被释放到血浆中并且经历降（jiàng）解，达（dá）到与（yǔ）来自正常健（jiàn）康组（zǔ）织的背景cfDNA类似的平衡（héng）。基因座特异性5hmC修饰似乎是5hmC水平的主要（yào）决定因素，具有（yǒu）组织特异性，然（rán）后癌症状态增（zēng）加额外的变化（huà）层（céng）。这些组织（zhī），以及在较小的程度上肿（zhǒng）瘤组（zǔ）织释放的DNA中的（de）癌（ái）症特异性信号，略微改变（biàn）背景血浆cfDNA的（de）5hmC修饰谱（pǔ）。从肿瘤（liú）组（zǔ）织中释（shì）放的cfDNA越多，转移越大，给区分肿瘤来源的生物学和临床变化提供了更大的能力。因（yīn）此，整（zhěng）合来自不同组（zǔ）织类型（xíng）的gDNA的5hmC概况，以实现对癌症生物标（biāo）志物（wù）的疾病特异性（xìng）的未来评（píng）估，将（jiāng）是至关重（chóng）要的。
胃癌（ái）中5hmC分布（bù）状况
此外，实（shí）体瘤由癌干细胞（bāo）和癌细胞组成，在由（yóu）白细胞，间充（chōng）质细胞和（hé）细（xì）胞外基质构成（chéng）的微环境中。肿瘤进展启动了（le）以缺（quē）氧（yǎng）和血管形成为特征的（de）局部环境的（de）变化梯度。在生长的肿（zhǒng）瘤及其周围的细胞（bāo）内，可能（néng）存在广泛的变异性（xìng），使得（dé）某（mǒu）些类型的细胞倾向于凋亡并将（jiāng）DNA释放到循环中。
血浆cfDNA中观（guān）察到癌症相（xiàng）关5hmC变化（huà）的（de）起源
何（hé）川等研（yán）究组预计在血浆cfDNA中观察到（dào）的（de）5hmC的（de）癌症相关变化是由（yóu）肿瘤组织内或周（zhōu）围的不同组细胞贡献的。肿瘤（liú）相关组织的（de）单细（xì）胞或细胞类型（xíng）特异性5hmC分析和使用适当的细胞（bāo）类型（xíng）标记物，将揭示这些（xiē）修饰的细胞特异性的程度和分布，并进一步阐明有助于在（zài）血浆（jiāng）cfDNA中观察到（dào）癌症（zhèng）相关的5hmC变化。这是这（zhè）个学（xué）科所要达到的意图，同时也是未来（lái）的发展方向。
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